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Somente uns poucos invertebrados tiveram seus cérebros estudados intensivamente. A grande lesma-do-mar Aplysia foi escolhida pelo prêmio Nobel de neurofisiologia Eric Kandel, pela simplicidade e acessibilidade de seu sistema nervoso, como modelo para o estudo das bases celulares do aprendizado e memória, e submetida a centenas de experimentos. Os cérebros invertebrados mais amplamente estudados, entretanto, pertencem à mosca-da-fruta Drosophila e à pequena nematoda Caenorhabditis elegans.
Pela abundância de técnicas disponíveis para estudar sua genética, a mosca-da-fruta tornou-se o objeto natural no estudo do papel dos genes no desenvolvimento do cérebro. Notavelmente, muitos aspectos neurogenéticos da Drosophila mostraram-se relevantes para os humanos. Os primeiros genes do relógio biológico, por exemplo, foram identificados ao se examinar Drosophilae mutantes que apresentavam ciclos irregulares na atividade diária. Uma pesquisa nos genomas dos vertebraos descobriu um conjunto de genes análogos que desempenham papel similar no relógio biológico de camundongos - e portanto, quase que certamente no relógio biológico humano.
Como a Drosophila, a C. elegans foi estudada amplamente por sua importância para a genética. No início dos anos 1970, Sydney Brenner a escolheu como organismos modelo para estudar o modo como os genes controlam o desenvolvimento. Uma das vantagens de trabalhar com este verme é que a estrutura corporal é bastante estereotipado: o sistema nervoso da forma hermafrodita possui exatamente 302 neurônios, sempre nos mesmos lugares, formando conexões sinápticas idênticas em cada verme. Num projeto heróico, a equipe de Brenner fatiou vermes em milhares de seções ultra-finas e fotografou cada seção num microscópio eletrônico, então encaixou visualmente as fibras de seção para seção, a fim de mapear cada neurônio e cada sinapse de todo o corpo. Nada que se aproxime deste nível de detalhe está disponível para outro organismo, e a informação obtida permitiu uma multitude de estudos que não teria sido possível de outro modo.
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