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Infelizmente, a história evolucionária destas características mamíferas, especialmente o córtex de seis camadas, é difícil de reconstituir. Isto principalmente pela falta de um elo perdido. Os ancestrais dos mamíferos, chamados sinápsidas, separam-se dos ancestrais dos répteis modernos e aves por volta de 350 milhões de anos atrás. Entretanto, a ramificação mais recente que vingou entre os mamíferos foi a separação entre monotremados (ornitorrinco e équidna), marsupiais (gambá, canguru) e placentários (maioria dos mamíferos atuais), que aconteceu em torno de 120 milhões de anos atrás. Os cérebros dos monotremados e dos marsupiais são diferentes dos cérebros placentários em alguns aspectos, mas possuem as estruturas corticais e do hipocampo inteiramente mamíferas. Assim, estas estruturas devem ter evoluído entre 350 e 120 milhões de anos atrás, período que não deixou evidências senão fósseis, que não conservam tecidos moles como o cérebro.
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